Витилиго остается серьезной проблемой в области дерматологии. По сей день окончательного лекарства не существует. А вот лазерное лечение имеет преимущество в целенаправленном лечении витилиго и кажется разумным вариантом при локализованном витилиго. Более того, у большинства пациентов поражение поверхности тела ограничено. Все большее количество сообщений подчеркивает ценность лазеров как средства лечения витилиго. Кроме того, появляются новые лазеры, которые пытались использовать для лечения витилиго, в том числе гелий-неоновые лазеры с низкой энергией 632, 8 нм, абляционные фракционные лазеры, 311-нм титан-сапфировый лазер с переключением усиления и 355-нм монохроматический ультрафиолетовый A1 лазер.
Хотя данные о лазерном лечении витилиго ограничены, некоторые результаты кажутся многообещающими. Например, исследования показали отзывчивость в случаях, не поддающихся лечению, и через различные механизмы. Большинство исследований были неконтролируемыми и несравнительными и не дали убедительных результатов. Тем не менее ожидается, что вскоре мы станем свидетелями значительного развития и прогресса в области лазерного лечения витилиго. В этой статье мы обсуждаем текущее состояние и предлагаемые механизмы действия.
Вступление
Витилиго — распространенное приобретенное расстройство депигментации, возникающее в результате избирательной потери меланоцитов в коже и слизистых оболочках. Оно затрагивает 0, 5–2% населения и остается серьезной проблемой в дерматологии, поскольку окончательного лечения не существует. Хотя это, как правило, протекает бессимптомно, пациенты с витилиго страдают от глубокого психологического стресса, особенно среди этнических групп. Фототерапия, включая терапию псораленом плюс ультрафиолет А и узкополосный ультрафиолет В (NBUVB), была основой витилиго. Однако фототерапия ассоциируется с несколькими побочными эффектами, включая загар, жжение и старение кожи, при длительном применении, потому что нормальная, неповрежденная кожа неизбежно подвергается интенсивному ультрафиолетовому излучению.
Все больше сообщений подчеркивают ценность лазеров в лечении витилиго. Эксимерный лазер является наиболее широко используемым лазером для лечения и в настоящее время считается предпочтительным методом. Кроме того, есть несколько других новых лазеров, в том числе низкоэнергетические лазеры 632, 8- гелий-неоновые (He-Ne) лазеры, абляционные фракционные лазеры, титан-сапфировый (Ti: сапфировый) лазер 311 нм с переключением усиления и монохроматический ультрафиолетовый лазер. Однако большинство из них продемонстрировали эффективность только в небольшом количестве пилотных исследований.
Лазеры имеют преимущество при лечении витилиго; они позволяют избирательно лечить депигментированные поражения, предотвращая ненужное облучение непораженной кожи. Таким образом, лазерное лечение представляется разумным вариантом. Хотя доказательства использования лазеров для лечения витилиго в настоящее время ограничены, некоторые результаты обнадеживают. В этой статье мы обсуждаем текущее состояние лазерного лечения витилиго и предлагаемые механизмы действия.
Эксимерный лазер 308 нм
В нескольких исследованиях оценивалась эффективность эксимерных лазеров с длиной волны 308 нм при лечении витилиго. Между исследованиями наблюдаются большие различия в ответах на лечение, и успех лечения (репигментация> 75%) обычно ожидается на 15–61% каждого витилигинозного пятна. Однако ответ на лечение во многом зависит от участка тела. В недавнем ретроспективном исследовании 979 пациентов, проведенном Fa et al., лучший ответ был отмечен на лице (репигментация> 75%: 40, 86%), тогда как руки и ноги показали худший ответ (>75% повторной пигментации).
Сравнение эксимерного лазера и NBUVB
В настоящее время мало доказательств, подтверждающих более высокую эффективность эксимерных лазеров по сравнению с NBUVB. Хонг и др. впервые сравнили клиническую эффективность эксимерного лазера с длиной волны 308 нм и NBUVB в пилотном исследовании 23 витилигинозных пятен у восьми пациентов. Они показали лучшую эффективность и более раннее появление повторной пигментации при лечении эксимерным лазером 308 нм, чем при лечении NBUVB. Тем не менее, Linthorst Homan и соавт. провели рандомизированное сравнение эксимерного лазера и фототерапии NBUVB после перфорирования у 14 пациентов со стабильным витилиго и не выявили значительной разницы в степени репигментации через 3 месяца. Что касается обработки монохроматическим эксимерным светом с длиной волны 308 нм, превосходство над NBUVB также является спорным с противоречивыми результатами различных исследований.
Между тем, эксимерный лазер показал, что он связан с более быстрым началом репигментации и меньшим количеством сеансов лечения для успешного ответа по сравнению с традиционной фототерапией. Zhang et al наблюдали начало репигментации в среднем после 6, 1 сеансов лечения эксимерным лазером, а Xiang et al.показали, что 45, 7% (92/201) всех пятен, обработанных эксимерным лазером, показали признаки репигментации в пределах первых 4 лечебных сеансов.
Протокол лечения
Протокол лечения эксимерным лазером варьируется в зависимости от клинических условий. Лечение обычно начинается с концентрации 100–300 мДж / см2, в зависимости от участка тела и типа кожи по Фитцпатрику. Дозу увеличивают на 50 мДж / см2 на каждом сеансе до тех пор, пока не появится покраснение после лечения, и затем доза остается постоянной при минимальной дозе покраснения. Доза, которая вызывает бессимптомную эритему, которая присутствует в течение 24-48 часов после лечения, считается идеальной. Сеансы лечения можно проводить один, два или три раза в неделю. Однако конечная скорость репигментации, по-видимому, зависит от общего количества сеансов лечения, а не от их частоты, хотя при более частом лечении повторная пигментация происходит быстрее. Лечение обычно проводится два дня в неделю, не следующих подряд.
Механизм действия
Хотя точный механизм действия эксимерного лазера при витилиго до конца не изучен, ультрафиолетовый свет B (UVB), по-видимому, способствует как модуляции иммунного ответа, так и миграции и пролиферации меланоцитов. Эксимерный лазер нм оказался более эффективным в индукции апоптоза Т-клеток в пораженной коже, чем NBUVB, и этот иммуномодулирующий эффект также может быть ответственным за ответ на лечение при витилиго. Во время фототерапии репигментация во многих случаях начинается с волосяного фолликула, и было показано, что лечение как NBUVB, так и эксимерным лазером потенциально вызывает миграцию и пролиферацию меланоцитов из ниши, расположенной в волосяных фолликулах. Различные цитокины, включая фактор стволовых клеток, α -меланоцит-стимулирующий гормон и эндотелин-1, как было показано, связаны с митогенезом и миграцией меланоцитов во время фототерапии, и было продемонстрировано, что доза эксимерного лазера, близкая к минимальной дозе эритемы, потенциально увеличивает уровень эндотелина. -1 мРНК. Недавно Lan et al. продемонстрировали, что освещенность (мВт / см2), а не флюенс (мДж / см2), играет важную роль в развитии незрелых пигментных клеток, индуцированных УФ-В; Эти результаты подтверждают возможное превосходство эксимерного лазера над NBUVB в примитивных меланобластах.
Побочные эффекты
Часто после лечения наблюдается эритема, изредка наблюдаются жжение, волдыри и зуд. Choi et al. сообщили, что наиболее частыми побочными эффектами были длительная или симптоматическая эритема (48,5%) и перилезионная гиперпигментация (14,3%) и образование пузырей (10,7%) были минимальными по данным ретроспективного обзора 69 пациентов. Большинство побочных эффектов в целом переносились, о серьезных побочных эффектах не сообщалось.
Низкоэнергетический гелий-неоновый лазер 632,8 нм
Низкоэнергетический 632,8-нм He-Ne лазер был использован в лечении сегментарного витилиго тайваньской группой. Недавно успешный He-Ne лазер и местная комбинированная терапия такролимусом у одного ребенка с несегментарным витилиго были зарегистрированы в Корее.
Клинические исследования
Yu и соавт. провели лечение гелий-неоновым лазером 30 пациентам с сегментарным витилиго на голове и шее. Лазер применялся местно с фиксированной плотностью потока энергии 3,0 Дж / см2 один или два раза в неделю. Первоначальная репигментация наблюдалась в среднем после 16 сеансов лечения, а заметная репигментация (> 50%) была достигнута у 60% пациентов после в среднем 118 сеансов лечения (диапазон от 16 до 148). У 3 из 30 (10%) пациентов полная репигментация произошла после 16, 20 и 24 сеансов лечения соответственно. Только 16,7% (5/30) показали плохой ответ (<25%) после в среднем 50 сеансов лечения (диапазон 37–100).
Механизм действия
Исследование in vitro показало, что значительное увеличение основного фактора роста фибробластов и фактора роста нервов, высвобождаемого из кератиноцитов после лечения гелий-неоновым лазером, а также среда из кератиноцитов, облученных гелий-неоновым лазером, могут напрямую усиливать миграцию меланоцитов. Эта же группа также показала что лечение гелий-неоновым лазером могло нормализовать кожный кровоток, который был значительно выше при сегментарном витилиго по сравнению с контрлатеральной нормальной кожей, и они пришли к выводу, что терапия гелий-неоновым лазером может нормализовать дисфункцию кожного кровотока и реакции адренорецепторов у пациентов с сегментарным витилиго. Они также показали, что облучение гелий-неоновым лазером способствует дифференцировке меланобластов за счет ретроградной митохондриальной передачи сигналов, эффекта, не воспроизводимого при лечении УФ-В, даже при высоких и повреждающих дозах.
Ограничения
Несмотря на интересные результаты лабораторных и клинических исследований пациентов с сегментарным витилиго, необходимы дополнительные исследования для подтверждения показаний к применению He-Ne лазеров при витилиго.
Абляционный фракционный лазер
Абляционный фракционный лазер был впервые разработан для ремоделирования рубцов; его также пытались вызвать репигментацию при витилиго. Был опубликован ряд сообщений о клиническом улучшении витилиго после дермабразии и лечения абляционным лазером. Абляционный фракционный лазер не удаляет весь эпидермис, оставляя нормальную неповрежденную кожу между коагулированными некротическими столбиками. Это снижает риск потенциальных побочных эффектов, а повторная эпителизация происходит в течение 24 часов за счет миграции кератиноцитов из окружающей нормальной ткани.
Клинические исследования
Шин и др. впервые продемонстрировали аддитивный эффект абляционного фракционного CO2-лазера с длиной волны 10 600 нм по сравнению с обычной фототерапией NBUVB для рефрактерного витилиго в их проспективном рандомизированном сравнительном исследовании слева и справа у десяти пациентов. У всех пациентов были симметричные очаги витилиго без улучшения, несмотря на более чем 1 год традиционного лечения. Лазер вводили за 2 прохода с энергией импульса 100 мДж / пятно и плотностью пятен 150 пятен / см2 с интервалом в 2 месяца. Через 2 месяца после 2 курсов абляционного фракционного лечения 30% пациентов показали более чем умеренный ответ (> 25% репигментации) на комбинированное лечение, в то время как ни у одного из них не было более умеренного ответа при использовании только фототерапии NBUVB. После этого тройное комбинированное лечение с фракционным CO2-лазером, сильнодействующими местными кортикостероидами и NBUVB также обеспечило эффективный терапевтический ответ при рефрактерном витилиго в двух недавних проспективных рандомизированных сравнительных исследованиях с разделенными телами.
Недавно мы провели ретроспективное исследование дополнительного лечения рефрактерным витилиго, не поддающимся лечению эксимерным лазером 308 нм в течение 6 месяцев, дополнительным лечением фракционным CO2-лазером с низкой плотностью потока энергии. Всего было набрано 46 пациентов, и лазер использовался еженедельно с двумя проходами при энергии импульса 4 мДж / пятно и плотности пятен 300 пятен / см2. Репигментация была оценена после пяти сеансов лечения, и 21,7% (10/46) пациентов показали, по крайней мере, минимальную репигментацию.
Механизм действия
Было высказано предположение, что дермабразия увеличивает скорость репигментации за счет увеличения проникновения ультрафиолетового излучения в дерму, удаления пораженных кератиноцитов и индукции различных видов цитокинов и факторов роста, которые могут действовать как митогены для меланоцитов. Теоретически абляционный фракционный лазер ожидается, что они будут использовать те же механизмы, что и дермабразия и абляционные лазеры, но сведут к минимуму побочные эффекты. В нашем исследовании in vivo значительное увеличение экспрессии мРНК эндотелина-1 наблюдалось через 24 часа после лечения фракционным CO2-лазером с низкой плотностью потока энергии при 2 и 4 мДж / см. Кроме того, можно ожидать, что микроскопические абляционные зоны, созданные с помощью фракционного CO2-лазера, будут способствовать трансэпидермальному проникновению местных агентов, что может обеспечить дополнительные преимущества при репигментации при витилиго.
Ограничения
В большинстве исследований фракционное лазерное лечение применялось в качестве адъювантной терапии по сравнению с традиционной фототерапией. Клинические испытания для оценки подлинной эффективности только фракционного лазерного лечения необходимы, чтобы оправдать использование лазера для лечения витилиго.
311-нм титан-сапфировый лазер
311-нм титан-сапфировый лазер с переключением усиления был разработан по пиковому спектру NBUVB (311 нм). Он был одобрен Управлением по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов Кореи для лечения псориаза и витилиго в 2015 году. 311-нм Ti: сапфировый лазер имеет некоторые преимущества по сравнению с 308-нм эксимерным лазером, в том числе более глубокое проникновение на длине волны 311 нм и использование твердой среды с уменьшенными затратами на обслуживание.
Клинические исследования
Мы провели рандомизированное контролируемое исследование не меньшей эффективности, основанное на протоколе разделения тела для лечения витилиго. Минимальная доза для лечения эритемы Ti: Sapphire лазера 311 нм была в 1,7 раза больше, чем у эксимерного лазера 308 нм в предварительном тесте с участием десяти добровольцев. Всего 52 парных поражения у 16 пациентов были отнесены либо к группе лечения эксимерным лазером, либо к группе лечения лазером Ti: Sapphire. Двадцать два парных очага прошли 12-недельный пробный курс, и промежуточный анализ показал, что титан-сапфировый лазер столь же эффективен, как и эксимерный лазер при лечении витилиго. Профили побочных эффектов двух лазеров были схожими; ни в одной из групп не наблюдалось серьезных побочных эффектов.
Механизм действия
Ti: лечение сапфировым лазером, похоже, связано с иммунной модуляцией и стимуляцией меланоцитов, как и лечение эксимерным лазером. Было продемонстрировано, что лазер эффективно подавляет иммунный ответ и обеспечивает клиническое улучшение на модели животных с атопическим дерматитом. Кроме того, после лечения Ti: сапфировым лазером у животных in vivo наблюдалось увеличение мРНК эндотелина-1, меланогенного паракринного цитокина.
355-нм ультрафиолетовый лазер
Монохроматический УФ-лазер с длиной волны 355 нм был впервые использован для лечения псориаза. Он также продемонстрировал свою эффективность при лечении витилиго.
Клинические исследования
Babino et al. провели открытое проспективное исследование 17 пациентов с витилиго. Лечение лазером UVA1 с длиной волны 355 нм проводилось два раза в неделю в течение 8 недель с фиксированной дозой 80–140 Дж / см2. Репигментация наблюдалась у 15 из 17 (88,2%) пациентов, и 9 (52,9%) показали хорошие или отличные ответы (репигментация> 50%). Побочные эффекты, включая легкую покраснение и зуд после лечения, наблюдались редко. Основными ограничениями исследования были отсутствие группы сравнения и небольшое количество пациентов.
Механизм действия
Волны UVA1 проникают в кожу глубже, чем UVB, возможно, лучше модулируя активность популяций иммунных и воспалительных клеток в дерме. Было продемонстрировано, что фототерапия UVA1 может модулировать провоспалительные цитокины, включая фактор некроза опухоли-α, интерлейкин-12 и интерферон-γ. Кроме того, UVA1 стимулирует активность меланоцитов, увеличивая плотность меланина, а также увеличивая удлинение и разветвление дендритов меланоцитов, что приводит к клиническим проявлениям усиления пигментации или загара.
В заключение
Несмотря на то, что доступно несколько терапевтических методов, лечение витилиго остается трудным. Фототерапия NBUVB, которая чаще всего используется для пациентов с витилиго, показывает ограниченную реакцию у некоторых пациентов и связана с ненужным воздействием ультрафиолетового излучения на нормальную кожу. Более того, у большинства пациентов поражение поверхности тела ограничено. В недавнем общенациональном исследовании Корейского общества витилиго 75,3% включенных пациентов (n = 1272) показали поражение <5% площади поверхности тела. Таким образом, следует отметить лазерное лечение, и были опробованы различные лазеры в лечении витилиго за последнее десятилетие. Некоторые исследования показали многообещающие результаты с реактивностью в случаях, не поддающихся лечению, и с различными механизмами действия, хотя большинство из них были неконтролируемыми и несравнительными. Мы ожидаем дальнейшего развития и прогресса в лазерном лечении витилиго в ближайшем будущем.